Calculos biliares
Dr. Juan Hernández Orduña.
Clasificación y fisiopatología
de los cálculos biliares
Los
cálculos biliares son frecuentes en la población general y Latinoamérica es una
de las zonas con mayor prevalencia a nivel mundial. Esta revisión resume los
principales hallazgos fisiopatológicos y bioquímicos de los varios tipos de
colelitiasis; además, revisa los principales esquemas de clasificación. Se
identifica la importancia de la inspección macroscópica de los cálculos por
parte del cirujano, ya que las características morfológicas externas y la
apariencia al corte de los cálculos nos brindan información primordial sobre su
etiología. Además, el conocimiento y el entendimiento de la fisiopatología
generan las herramientas necesarias para enfocar de manera más precisa el
tratamiento que, en muchos casos, va más allá de la colecistectomía.
En la
población general, la presencia de cálculos en la vesícula biliar es una
patología muy común y causa frecuente de consulta. La prevalencia a nivel
mundial en adultos varía entre 5,9% y 21,9%, con grandes variaciones
geográficas y regionales; Latinoamérica es una región con alta prevalencia. Las
poblaciones más afectadas por los cálculos biliares son los indios nativos
americanos. Los estudios de prevalencia realizados en la década de 1970 en
nativos americanos (Pima, Chippewa y Micmac, entre otros), revelaron una
prevalencia de 64% en mujeres y 29,5% en hombres mayores de 30 años. Siguen muy
de cerca los indios mapuche de Chile, con una prevalencia reportada de 49,4%
para mujeres y 12,6% para hombres (Shaffer, 2006). El estudio
MICOL evaluó 29.739 personas de 10 regiones italianas y reportó una prevalencia de 18,8% para las mujeres
y 9,5% para los
hombres (Festi,
1999). La menor carga de la enfermedad se observa en las tribus
masi y bantú de africanos negros, con una prevalencia reportada menor de 5%. El
entendimiento de la fisiopatología y la clasificación de los cálculos biliares
es de suma importancia, ya que aporta claves para su tratamiento.
Historia
La primera
clasificación para la enfermedad litiásica biliar la propuso Naunyn, en 1896,
quien tan sólo describía dos etiologías: infecciosa y por estasis biliar. Más
adelante, en 1924, Aschoff añadió las causas metabólicas.
La
clasificación ideal de los cálculos biliares debe cumplir cuatro
características principales: aportar datos sobre la posible etiología, utilizar
terminología simple y universal, aportar datos relevantes al manejo y poseer
aceptación internacional. No fue sino hasta 1981 que los National Institutes of Health (NIH)
de los Estados Unidos y el International
Workshop on Pigment Gallstone Disease crearon una nomenclatura basada en
las características morfológicas, composición, etiología y localización de los
cálculos biliares (Kim, 2003). En 1986, la Japanese Society of Gastroenterology, mediante su Gallstone Research Committee, complementó
esta clasificación y la resultante es la más completa y la de mayor aceptación
a nivel mundial (tabla 1).
Clasificación NIH
1981
|
Clasificación
Japonesa 1986
|
Cálculos de colesterol
Cálculos de pigmento
Cálculos negros
Cálculos cafés
|
·
Cálculos de
colesterol
Cálculos de colesterol puro Cálculos combinados
Cálculos mixtos
·
Cálculos de pigmento
Cálculos de bilirrubinato de calcio Cálculos negros
|
Tabla 1. Comparación de las clasificaciones más utilizadas en colelitiasis
Fisiología de la vía biliar
La bilis cumple diversas funciones:
1. Elimina productos de desecho como bilirrubinas,
medicamentos y toxinas.
2. Los ácidos biliares son esenciales para la emulsión
y absorción de las grasas
La bilis está compuesta por 2 tipos de
secreción, dependiendo si la secreción tiene o no ácidos biliares.
Los ácidos biliares pueden formarse en el
hepatocito a partir del colesterol con la 7-hidroxilosa y por absorción por el
íleon terminal y llevados al hígado por la circulación portal, lo que se conoce
como circulación enterohepática.
La bilis en el conducto biliar intrahepático
tiene un color amarillo oro, formándose a razón de 4 ml /min, su concentración electrolítica es
parecida a la del plasma, a excepción del bicarbonato que está al doble, y por
la presencia de ácidos biliares, colesterol y fosfolípidos.
Los ácidos biliares se forman en el hepatocito
añadiéndole al colesterol un grupo carboxilo y grupos hidroxilos formando
ácidos biliares primarios: el ácido quenodesoxicólico (forma dihidroxica) y el
ácido cólico (forma trihidróxica) se conjugan en el hígado con glicina y
taúrina.
Una parte de los ácidos biliares primarios se
deshidroxilan por bacterias anaerobias en el íleon distal o colon,
transformándolos en sales biliares monohidróxicos o dihidróxicos con
(litocólico y desoxicólico); éstos se denominan ácidos biliares secundarios.
Es
importante señalar que los ácidos biliares tienen la propiedad de emulsificar
las grasas, para la formación de micelas; si el colesterol o los fosfolípidos
exceden la concentración micelar crítica (1-2 mmol/L) estas grasas precipitan
rebasando la formación de ácidos biliares, lo que explica la génesis de los
cálculos biliares.
Secreción hepática de colesterol biliar
El hígado
capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico tanto de origen dietético (transportado en el
plasma en quilomicrones, rQM) como de origen
endógeno proveniente de los órganos periféricos (ej. músculos y tejido
graso) vía receptores lipoproteicos específicos (receptores de rQM, LDL, HDL) y
tiene la capacidad (al igual que toda célula) de sintetizar colesterol de
novo a partir de acetato (colesterol
de neosíntesis).
El
colesterol dentro del hepatocito (tanto el proveniente de lipoproteínas como de
neosíntesis) tiene distintas posibilidades de destinación: a) puede ser
esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser incorporado a
partículas lipoprotéicas VLDL para secreción hacia el plasma; la enzima clave
en esta vía metabólica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A:cholesterol
acyltransferase), b) puede ser incorporado a la membrana plasmática y/o
membranas de organelos intracelulares, c) puede ser destinado a síntesis de
sales biliares (SB) para su posterior secreción biliar; las enzimas limitantes
de esta vía metabólica son la colesterol 7--hidroxilasa (Cyp7a1) y la oxysterol
7--hidroxilasa (Cyp7b1); esta función metabólica sólo ocurre en el hígado, y
d) puede ser secretado como colesterol libre hacia la bilis, junto a SB y
fosfolípidos. Estas vías metabólicas del colesterol en el hígado se grafican en
la figura 1. De esta forma el
hígado es un órgano clave en censar y regular los niveles de colesterol en el
plasma y es la principal vía de excreción o escape de moléculas esteroidales en
nuestro organismo.
El
colesterol hepático que será secretado hacia la bilis, debe primero ser
destinado vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito; una vez
alcanzado este compartimento celular, debe salir hacia el lumen biliar
(canalículo biliar) y ser mantenido en una solución estable. No están aún del
todo claro los mecanismos responsables de la destinación del colesterol hacia
el polo canalicular y como esta molécula alcanza el lumen biliar. Lo que sí
sabemos es que la secreción biliar de colesterol requiere como fuerza impulsora
indispensable la secreción concomitante de los otros dos lípidos biliares,
sales biliares y fosfolípidos. Si se bloquea hipotéticamente la secreción de
sales biliares y/o de fosfolípidos, el hígado será incapaz de secretar
colesterol hacia la bilis.
Secreción hepática de sales biliares (SB)
Las SB son
detergentes corporales naturales y se sintetizan exclusivamente en el hígado a
partir de colesterol mediante una cascada enzimática. El hígado sintetiza ácido
cólico y quenodeoxicólico (denominadas SB primarias), las que son conjugados
con aminoácidos glicina o taurina. Las SB son transportadas hacia el polo
canalicular del hepatocito y secretadas hacia la bilis contra una gradiente de
concentración mediante la acción de un transportador de membrana denominado
BSEP (bile salt export protein). Las SB secretadas hacia la bilis son la
principal fuerza osmótica (solutos con capacidad osmótica) para la secreción de
agua hacia el lumen biliar y la mantención del flujo biliar. La secreción de
colesterol y lecitina es a su vez dependiente de la secreción de sales
biliares, dada la capacidad detergente (pueden solubilizar lípidos como
colesterol y lecitina) de estas moléculas.
Las sales
biliares secretadas hacia la bilis alcanzan el intestino y en el íleon distal
son recaptadas eficientemente por un receptor ileal específico (Ibat), llevadas
por vía portal al hígado donde son recapturados en forma muy eficiente por un
transportador ubicado en el polo sinusoidal del hepatocito (NTCP) para ser
nuevamente secretado hacia la bilis. De esta forma las SB pasan a formar parte
de lo que se denomina la circulación enterohepática de SB. Normalmente,
casi la totalidad de la masa de SB en el organismo (denominado pool de SB) está
confinado a la circulación enterohepática de SB. Las SB expuestas a las
bacterias intestinales pueden sufrir desconjugación (remoción de aminoácidos) o
dehidroxilación, formando las denominadas SB secundarias (deoxicólico,
litocólico). Las SB, además de ser productos finales de degradación del
colesterol, cumplen importantes funciones metabólicas como por ejemplo:
a. Mantener
el flujo biliar,
b. Solubilizar
el colesterol biliar,
C. Solubilizar y
emulsionar nutrientes liposolubles (colesterol, grasas, vitaminas liposolubles)
permitiendo su absorción intestinal.
Secreción hepática de fosfolípidos
Los fosfolípidos constituyen los segundos solutos
de la bilis desde un punto de vista cuantitativo. El hígado secreta casi
exclusivamente fosfatidilcolina (o lecitina), lo que refleja un mecanismo de
selección altamente específico por parte del hepatocito. La lecitina destinada
a secreción biliar se origina fundamentalmente de neosíntesis hepática
(síntesis en el retículo
endoplásmico de hepatocitos) y
una fracción menor parece originarse de lipoproteínas plasmáticas de alta
densidad (HDL). La lecitina es transportada hacia la membrana canalicular del
hepatocito y secretada hacia la bilis por un mecanismo facilitado por una
proteína que se expresa en el canalículo biliar, denominada MDR3. Esta proteína
facilita la transferencia específicamente de lecitina desde el citoplásma hacia
el lumen del canalículo biliar, desde donde este lípido es extraído hacia la
bilis por el efecto detergente de las sales biliares presentes en el canalículo
biliar. Por lo tanto, la secreción de lecitina depende por una parte de una
adecuada función de esta proteína MDR3 y por otra parte, de la secreción de
sales biliares.
Circulación enterohepática
Habiendo cumplido su función, los componentes de la
bilis siguen su camino; los desechos salen en las heces, las micelas se
absorben y los ácidos biliares, los lípidos principalmente y una pequeña
cantidad de bilirrubina se absorben en el íleon terminal y en colon formando la
circulación enterohepática, la cual permite que los ácidos biliares se
mantengan en concentraciones adecuadas, ya que la producción hepática total es
de 3 g al día, requiriendo más de esta cantidad al día pero gracias a la
reabsorción de los ácidos por la circulación enterohepática permite completar
las necesidades diarias, calculándose de 4 a 12 circulaciones/día de los
ácidos.
Función vesicular
La capacidad de la vesícula biliar es de sólo 50 a
60 cc; sin embargo, se segregan 500 ml aproximadamente de bilis hepática, de la
cual la mitad fluye directamente al intestino sin pasar por la vesícula.
Esto se compensa por la alta capacidad de absorción
de agua en vesícula biliar, ya que en pocas horas reabsorbe 90% del agua de la
bilis, lo cual se concentra por medio de un transporte activo.
En la vesícula biliar influye hormonalmente en la
etapa digestiva la colecistocinina que se libera de la mucosa del duodeno al
entrar el contenido graso en el mismo; esto genera la contracción de la
vesícula biliar para liberar la bilis;
inicia dos minutos después dé la llegada de grasa al duodeno, produciendo una
fase de contracción tónica, lo que lleva a una disminución del diámetro
vesicular y luego contracciones físicas con una frecuencia de dos a seis
minutos alcanzando presiones entre 25 y 30 mmhg hasta su vaciamiento completo
que puede ser entre 15 Y 90 min.
Regulación neurohormonal de la
motilidad
El vaciado
de la vesícula biliar es controlado por factores nerviosos y hormonales con
muchas interacciones. La vesícula biliar y los conductos biliares son inervados
por los nervios vago (parasimpático) y esplácnico (simpático). Una red
intramural de nervios actúa directamente sobre la vesícula biliar y también
actúa estimulando los transmisores locales (sistema paracrino).
La
vesícula biliar responde a la estimulación hormonal (CCK), a la estimulación
vagal, a las fibras intramurales y a los transmisores locales. Las dos fases de
la motilidad de la vesícula biliar son la interdigestiva (reposo) y la
digestiva (respuesta a una comida).
Fase digestiva e interdigestiva
La fase
digestiva se subdivide en las fases cefálica, gástrica, intestinal e
ileocolónica.
Durante la fase interdigestiva la vesícula biliar
funciona como un fuelle. Este es un proceso dinámico, en el que la vesícula
biliar se vacía y se llena, mezcla bilis concentrada de la vesícula biliar con la
bilis hepática y elimina cierta cantidad hacia el duodeno. La actividad es
coincidente con la fase III del complejo motor migratorio (CMM), que se
caracteriza por contracciones con un efecto neto de llenado de la
vesícula biliar.
El nervio
vago es muy importante en el control de la fase interdigestiva. El péptido
intestinal vasoactivo se libera localmente y relaja la vesícula biliar. Durante
la fase II del complejo motor migratorio la motilina se asocia con la
contracción. La CCK también es importante para mantener el tono de la vesícula
biliar.
Fase digestiva
En
respuesta a una comida el nervio vago tiene un papel directo en la estimulación
de la contracción de la vesícula biliar, sobre todo durante la fase cefálica.
Durante la fase gástrica el sistema colinérgico es el que tiene mayor
importancia. La gastrina, que es similar a la CCK, induce la contracción de la
vesícula biliar La importancia de la somatostatina, del péptido pancreático y
de la motilina no está bien definida.
La fase intestinal se caracteriza
por la estimulación de la liberación de CCK por las grasas. La CCK actúa
directamente sobre las células de músculo liso y las fibras vagales
posganglionares de la vesícula biliar. La estimulación vagal y la CCK relajan
el esfínter de Oddi.
La fase ileocolónica se caracteriza
por la relajación y nuevo llenado de la vesícula biliar. Aunque los factores
nerviosos y hormonales son de gran importancia durante la fase ileocolónica,
las hormonas como el polipéptido pancreático, la somatostatina, la sustancia e
y el péptido YY no desempeñan papeles definidos. Gran cantidad de otras
sustancias, como los inhibidores de la sintasa de óxido nítrico, tienen
importancia poco definida en la regulación de la contracción y la relajación de
la vesícula biliar.
Absorción
La vesícula biliar absorbe rápidamente agua y
solutos de la bilis y concentra los componentes solubles de dos a diez veces.
La vesícula biliar tiene una mucosa activa que puede absorber agua y sales
contra gradientes de concentración importantes. Los dos mecanismos principales
de absorción son el activo y el pasivo.
En la absorción pasiva el sodio y el cloro entran
en las células epiteliales de la vesícula biliar debido a gradientes
electroquímicos. Esto produce un gradiente osmótico y el agua ingresa en la
célula. El sodio intracelular se expulsa a través de la porción basal de la
membrana lateral hacia el espacio intercelular lateral por un mecanismo de
transporte activo. La expulsión del sodio en la membrana lateral puede ocurrir
por mecanismos electrogénicos , no electrogénicos o ambos.
El agua
entra en los espacios intercelulares laterales a través de las uniones
estrechas de la superficie mucosa en respuesta a la concentración de solutos.
El
transporte de cloro está ligado al transporte de sodio y, en Luz los modelos de
experimentación, la absorción de sodio no tiene lugar en ausencia de cloro.
Esta asociación entre el sodio y el cloro probablemente ocurre por un mecanismo
eléctricamente neutro y tienen como resultado la neutralización de todas las
cargas, que impide la formación de un gradiente electroquímico.
El
transporte activo de sodio contra un gradiente electroquímico es facilitado por
la bomba de sodiopotasio (adenosina trifosfatasa).
El agua se desplaza con el transporte pasivo y activo
de estos solutos. El transporte de agua y electrólitos, por consiguiente, tiene
lugar no solo a través de las células, sino también entre las células (espacio
intercelular). Se ha demostrado que otros péptidos, como la secretina, el
glucagón y el péptido inhibitorio gástrico, inhiben la absorción.
Secreción
La vesícula biliar absorbe líquido y electrólitos;
también secreta un líquido iónico que es alcalino y tiene alto contenido de
bicarbonato. La vesícula biliar secreta mucina, que es regulada por un
mecanismo dependiente del calcio a través de la proteincinasa II dependiente de
calcio y calmodulina.
Etiología
Existen
muchas situaciones que predisponen a colelitiasis y se asocian a alteraciones
de la motilidad de la vesícula, como el embarazo, la diabetes mellitus, la
obesidad, la terapia con octreótido y las dietas bajas en calorías.
La presencia de cálculos en la vesícula biliar
depende de factores raciales, ambientales, sexo, edad y factores médicos.
La mayor incidencia de colelitiasis se encuentra 2
a 3 veces más en mujeres en edad reproductiva y raza blanca. Los pacientes obesos, predominantemente
mujeres, sobresaturan colesterol, teniendo 2- 3 veces mayor frecuencia de
litiasis.
Las dietas bajas en proteínas, grasas y fibra
(cruda) así como en pacientes con DM, Se observa también sobresaturación en la
bilis de colesterol, como respuesta al
tratamiento con insulina.
Los pacientes cirróticos presentan mayor incidencia
de cálculos de pigmentos por alteraciones en el metabolismo de los ácidos
biliares y por menor producción de colesterol.
Se ha referido que la ingesta de 20 gr de alcohol
protege contra la formación de cálculos, sin embargo, no se ha podido
reproducir en otros trabajos esta afirmación.
Los trastornos hemolíticos, principalmente en niños
predisponen a la formación de cálculos de pigmentos.
Alteraciones en el funcionamiento del íleon
terminal, como la enfermedad de Crohn, síndrome de Whipple, esprue celiaco o
esprue tropical, o bien la perdida de este segmento por resecciones
intestinales amplias, disminuye la circulación enterohepática, provocando
incremento en la síntesis y secreción de ácidos biliares por el hígado y
favoreciendo la formación de cálculos de pigmento , misma situación que se
observa en los pacientes que son sometidos a tiempos prolongados de nutrición
parenteral total ( NPT), asociado a la disminución en la motilidad vesicular por
falta de estímulo por alimento.
El incremento de progesterona en el embarazo trae
como consecuencia disminución de la motilidad vesicular, incrementando la
posibilidad de formación de cálculos y aumentando la frecuencia en la presencia
de síntomas duraderos durante este periodo; así mismo, el incremento en la
concentración de estrógenos aumenta la secreción de colesterol hepático; esta
misma situación se observa en las mujeres que consumen anticonceptivos,
favoreciendo la sobresaturación de colesterol en la bilis.
Se ha observado incremento en la presencia de
síntomas de colelitiasis en hombres mayores de 60 años, explicado por la
disminución en la concentración sérica de andrógenos e incremento de estrógenos
que favorece, como se dijo en el párrafo anterior, la formación de cálculos de
colesterol.
Se ha mencionado que la vagotomía troncular, al
desnervar en parte a la vesícula biliar, disminuye la motilidad de ésta y
favorece la estasis, y en pacientes con bilis litógena permite la formación dé
cálculos; esta situación no ha podido
ser demostrada.
Composición de la bilis y
solubilizarían del colesterol biliar.
La bilis es un fluido complejo generado por la
secreción hepática (hepatocitos) y modificado (secreción, absorción) por la vía
biliar (colangiocitos) en su tráfico desde el hepatocito hacia la vesícula
biliar y el intestino. Sus principales solutos son las sales biliares (68%),
lecitina (22%), colesterol libre (4%), proteínas (4,5%) y bilirrubina (0,3%).
Dado que el colesterol es una molécula prácticamente insoluble en agua, la
presencia de sales biliares y lecitina en la bilis es fundamental para mantener
en solución al colesterol biliar. En condiciones fisiológicas esto se logra
formando complejos moleculares donde se asocian estos tres lípidos en relaciones
de concentración (relación molar) definidas que le dan estabilidad en una
solución acuosa.
Estos complejos moleculares son denominados micelas
mixtas (sales biliares, lecitina, colesterol) y vesículas o liposomas (lecitina
y colesterol). Se cree que en el canalículo biliar el colesterol es
transportado casi exclusivamente en vesículas y luego a medida que la bilis se
concentra e incrementa la concentración relativa de sales biliares, predomina
el transporte en estructuras micelares.
El fluido biliar es más estable desde un punto de
vista termodinámico cuando el colesterol presente es solubilizado en micelas
mixtas. Cuando existe un exceso relativo de colesterol en la bilis se habla de
una bilis
sobresaturada (> índice colesterol/sales biliares+lecitina).
En estas condiciones la bilis se vuelve “inestable” siendo las micelas mixtas
más ricas en colesterol y persisten en la bilis vesículas o liposomas ricos en
colesterol. En estas condiciones el colesterol tiende a salir de una fase soluble
estable, a una fase insoluble inestable y precipitar
Patogenia de litos biliares
El componente principal de la bilis es él agua y
los solutos orgánicos principales son colesterol, pigmentos biliares y
fosfolípidos, y de éstos, la lecitina es la de mayor proporción (90%).
El 50% aproximadamente del ácido desoxicólico es
reabsorbido en íleon terminal y se continúa en la circulación enterohepática,
excretándose nuevamente en su mayoría.
EI acido
cólico es excretado principalmente en las heces.
Cuando disminuye la circulación enterohepática, el
hígado incrementa su producción hasta por 10 veces.
La lecitina es un lípido que proviene de la
membrana del hepatocito, excretada en el canalículo biliar que al combinarse
con agua forma cristales líquidos, indispensables para la formación de micelas
que permiten la solubilización del colesterol en el agua de la bilis.
Las sale s biliares rompen estos cristales de
lecitina – colesterol, conformado micelas mixtas de lecitina-colesterol- sales
biliares, manteniendo a la bilis físico
químicamente como un coloide.
La lecitina es hidroxilada en el intestino delgado
por la lipasa pancreática formando liso lecitina y ácidos grasos que son
parcialmente absorbidos.
Cuando la proporción de estas micelas mixtas
cambian en favor de exceso absoluto o relativo de colesterol, Se tiende a la
formación de cristales de monohidrato de colesterol que uniéndose entre sí
forman cálculos.
Esta bilis es la llamada bilis litógena, cuyas
proporciones calculadas en un sistema de coordenadas triangulares fueron
descritas por Admirall Y small en 1968.
Clasificación de los cálculos
biliares
Los cálculos de la vía biliar se dividen según su
localización, en dos tipos: primarios y secundarios. Se consideran primarios
cuando permanecen en el sitio en que se forman y, secundarios, cuando se forman
en la vesícula biliar y migran a la vía biliar. Los primarios se subdividen en
intrahepáticos y extrahepáticos, y el límite es la unión de los conductos
hepáticos derecho e izquierdo.
Además, se clasifican según su apariencia
morfológica y sus componentes, en dos grupos principales: cálculos de pigmento
y de colesterol. Los cálculos de colesterol se subdividen en puros, combinados
o mixtos, mientras que los cálculos de pigmento se subdividen en cálculos
negros o café. Para obtener datos relevantes para el diagnóstico etiológico de
los cálculos biliares, se deben tener en cuenta tres factores principales: el
color, la forma y la apariencia al corte. El análisis del color únicamente no es
útil, ya que cálculos de diferentes composiciones comparten colores; además, el
color de la superficie puede variar cuando los cálculos se secan.
Tipo de cálculo
|
Color
|
Forma
|
Apariencia
al corte
|
Colesterol puro Colesterol mixto Colesterol combinado Pigmento café
Pigmento negro
|
Blanco-amarillento Café oscuro-
verdoso
Café claro-oscuro Café oscuro Negro
|
Oval-redondo Redondo- facetado Oval-redondo Facetados Irregulares
|
Radiado del centro a la periferia Capas
concéntricas y radiadas
Capa
externa >1 mm
y radiación centrípeta
Capas concéntricas ausencia de
radiación
Amorfos
|
Características
de los cálculos
biliares según su
clasificación .Gómez Jaramillo
D., Clasificación y fisiopatología de los cálculos biliares
Tipos de cálculos
Por su composición hay dos tipos de cálculos, los
de colesterol y los pigmentarios (Tabla I).
TABLA I.
Tipos de cálculos.
|
De colesterol: hasta un 50% de colesterol. Radiotransparentes
|
De pigmento: Negros y duros. < Del 10% de colesterol. Radiopacos
Marrones/pardos y blandos. Hasta el 30% de colesterol. Opacidad
radiológica intermedia
|
Los de
colesterol están formados en más del 50% por colesterol y el resto por
proteínas, sales cálcicas y otros componentes que se encuentran en menor
cantidad. El contenido en colesterol es claramente inferior en los cálculos de
la infancia que en los de la edad adulta y esto condiciona el aspecto de los
mismos, ya que son más blandos y radio trasparentes cuanto mayor es la
proporción de colesterol. La formación de estos cálculos guarda relación con
situaciones que conllevan un aumento del colesterol o una disminución de la
concentración de los ácidos biliares en la bilis, bien sea por disminución de
la síntesis o por pérdidas aumentadas en el intestino. Los cálculos
pigmentarios son los más frecuentes en el niño, llegando al 75% de los casos.
Contienen sales cálcicas de bilirrubina no conjugada y colesterol en proporción
variable.
Si el colesterol está en proporción inferior al
10%, los cálculos son de color negro, consistencia dura y radiopacos, como los
que se generan en las enfermedades hemolíticas. Si el porcentaje de colesterol
es aproximadamente del 30%, los cálculos son de color marrón, más blandos y
algo menos radioopacos. Estos se forman en situaciones de estasis biliar e
infección, siendo las bacterias más comúnmente implicadas aquellas que contienen
β-glucoronidasa, que trasforma la bilirrubina conjugada en no conjugada y por
tanto insoluble.
El estudio de la composición de los cálculos
biliares en la infancia mediante técnicas de difracción de Rx, microscopía de barrido y absorción
atómica indica que, a diferencia del adulto, hasta el 35% de los cálculos son
de bilirrubinato y carbonato cálcico, lo que confirma el carácter pigmentario
de la mayor parte de litiasis biliares idiopáticas en la infancia.
El tamaño de los cálculos es variable, pudiendo ser
únicos o múltiples. El barro biliar es una sustancia viscosa formada por
mucina, otras proteínas, sales cálcicas de bilirrubina y cristales de
colesterol. Se considera como posible precursor de la formación posterior de
cálculos, aunque con frecuencia se ha observado su desaparición espontánea en
controles ecográficos posteriores.
El
colesterol es relativamente insoluble en agua y debe experimentar una
dispersión acuosa en el seno de las micelas o de las vesículas, para lo cual
necesita del concurso de un segundo lípido que lo solubilice. El colesterol y
los fosfolípidos son secretados en la bilis en forma de vesículas bicapa
unilaminares, que se convierten en micelas mixtas formadas por ácidos biliares,
fosfolípidos y colesterol por la acción de los ácidos biliares. Si existe un
exceso de colesterol en proporción con la cantidad de fosfolípidos y ácidos
biliares, las vesículas inestables de colesterol permanecen, agregándose en
grandes vesículas multilaminares a partir de las cuales precipitan los
cristales de colesterol.
Esquema de la patogenia de la formación de cálculos
vesiculares de colesterol.
Las situaciones o factores que aumentan la
proporción que priva entre el colesterol por una parte y los ácidos biliares y
los fosfolípidos (lecitina) por la otra facilitan la formación de cálculos.
HMG-CoAR, reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima A (hydroxymethylglutaryl-coenzyme
A reductase); 7- -OHasa, 7 -hidroxilasa de colesterol; MDR3, proteína 3
vinculada con la resistencia a múltiples fármacos (multidrug resistance),
llamada también bomba de exportación de fosfolípidos.
Hay varios
mecanismos importantes en la producción de bilis litógena (formadora de
cálculos). El más importante es el incremento de la secreción biliar de
colesterol. Esto puede ocurrir en caso
de obesidad, dietas hipercalóricas y ricas en colesterol, o uso de
medicamentos (p. ej., clofibrato), y puede ser consecuencia de 1) aumento de la
actividad de la reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la
enzima limitadora de
la síntesis hepática
de colesterol, y de
2) incremento de la
captación hepática de colesterol desde la sangre. En los pacientes con cálculos
biliares el colesterol de la dieta incrementa la secreción de colesterol
biliar. Esto no ocurre en los pacientes sin colelitiasis que consumen dietas
ricas en colesterol.
Además de los
factores ambientales, como
las dietas hipercalóricas y
ricas en colesterol,
los factores genéticos
también son importantes
en la hipersecreción de
colesterol y la formación de cálculos biliares. Se encuentra una alta
prevalencia de colelitiasis entre los familiares de primer grado de pacientes
que la padecen, así como en ciertos grupos
étnicos, como los
amerindios estadounidenses y
chilenos y los
hispanos chilenos. Se ha
identificado un rasgo genético común en estas poblaciones mediante el análisis
del DNA mitocondrial. En algunos pacientes se observa a veces menor conversión
hepática del colesterol en ácidos biliares, lo cual aumenta
la razón colesterol litógeno/ácidos biliar. En
fecha reciente se
ha descrito una mutación
del gen CYP7A1 que origina
deficiencia de la 7 –hidroxilasa de colesterol,
enzima que cataliza la fase
inicial del catabolismo
del colesterol y
la síntesis de
ácidos biliares. El
estado homocigoto se acompaña de hipercolesterolemia y cálculos
vesiculares. El fenotipo se expresa en el estado heterocigoto,
por lo cual
las mutaciones en
el gen CYP7A1
pueden contribuir a la
susceptibilidad a la calculopatía por colesterol en la población. Las
mutaciones en el gen MDR3 que codifica la bomba de exportación de
fosfolípido en la membrana canalicular del hepatocito pueden originar
deficiente secreción de fosfolípidos en la bilis, con lo cual ocurre
sobresaturación del colesterol en ella y formación de cálculos de colesterol en
la vesícula y en los conductos biliares. Por tal razón, el exceso de colesterol
biliar respecto a los ácidos biliares y los fosfolípidos depende predominantemente
de la
hipersecreción del colesterol,
pero también puede
contribuir la hiposecreción
de los dos elementos mencionados (ácidos o
fosfolípidos). Otro trastorno más del metabolismo de ácidos biliares que
posiblemente contribuye a la sobresaturación de bilis con colesterol es la
mayor conversión de ácido cólico en ácido desoxicólico, lo cual sustituye el
fondo común de ácido cólico por un mayor fondo de ácido desoxicólico. Esto
puede ser consecuencia de una mayor deshidroxilación del ácido cólico y una
mayor absorción del ácido desoxicólico recién formado. La mayor secreción de
desoxicolato se acompaña de hipersecreción de colesterol en la bilis.
Aunque la
saturación de colesterol en la bilis es un requisito importante para la formación
de cálculos, no basta por sí sola para desencadenar la precipitación del
colesterol in vivo. La mayoría de las personas con bilis sobresaturada
no generan cálculos, porque el tiempo requerido para que los cristales de colesterol sufran nucleación
y aumenten de tamaño es mayor que el tiempo que permanece la bilis en la
vesícula.
Un
importante mecanismo es la nucleación de los cristales de colesterol
monohidratado, que está notablemente
acelerada en la
bilis litógena humana.
La nucleación acelerada
del colesterol monohidratado en
la bilis puede deberse a un exceso de factores pronucleadores o a un déficit
de factores antinucleadores. Algunas glucoproteínas mucínicas y
no mucínicas parecen
actuar como factores
pronucleadores, mientras que las apolipoproteínas AI y AII y otras
glucoproteínas se comportan como
factores antinucleadores. La
nucleación y el
crecimiento de los
cristales de colesterol monohidratado probablemente
ocurren en el seno de una capa de gel de mucina. La fusión de las vesículas
produce cristales líquidos que, a su vez, se nuclean generando cristales
sólidos de colesterol monohidratado. El crecimiento mantenido de los cristales
ocurre por nucleación directa de moléculas de colesterol procedentes de las vesículas
biliares sobresaturadas, unilaminares o multilaminares.
Un tercer
mecanismo importante en la formación de los cálculos de colesterol es la hipomotilidad
de la vesícula biliar. Si
la vesícula vaciara
completamente toda la
bilis sobresaturada o
que contiene cristales, los
cálculos no podrían
crecer. Un alto
porcentaje de pacientes
con cálculos biliares presentan alteraciones en el
vaciamiento vesicular. Los estudios ecográficos demuestran que estos pacientes
presentan un mayor volumen vesicular durante el ayuno y también después de una
comida de prueba (volumen residual), y que el vaciamiento fraccional después de
la estimulación vesicular es menor. El vaciamiento de la vesícula es uno de los
principales factores determinantes de la reaparición de los cálculos en los
pacientes a los que se realiza litotricia biliar. A los tres años sólo 13% de
los pacientes con buen vaciamiento vesicular presentan de nuevo cálculos,
mientras que este porcentaje es de 53 en los que el vaciamiento vesicular está
alterado.
El
barro biliar es
un material mucoso
espeso que al
microscopio presenta cristales
de lecitina- colesterol,
cristales de monohidrato de colesterol, bilirrubinato cálcico y hebras de
mucina o un gel mucoso. Es característico que el barro biliar se disponga como
una capa en forma de media luna en la zona más declive de la vesícula y se
identifique por generar ecos característicos en la ecografía (véase más
adelante). La presencia de barro biliar implica la existencia de dos
alteraciones:
1) un trastorno del equilibrio normal entre la
secreción vesicular de mucina y su eliminación, y
2) nucleación de los solutos biliares. Hay varias
observaciones que indican que el barro biliar es un precursor de la litiasis
biliar.
En un
estudio en el que se realizó un seguimiento prospectivo de 96 pacientes
con barro biliar mediante ecografías seriadas, se
observó que en 18% el barro biliar desapareció y no recidivó durante al menos
dos años; en 60% el barro biliar desapareció para reaparecer posteriormente; se
formaron cálculos biliares en 14% (8% asintomáticos, 6% sintomáticos), y 6%
experimentaron dolor biliar intenso, con o sin pancreatitis aguda. Se realizó
colecistectomía en 12 pacientes, en seis por dolor biliar secundario a la
colelitiasis y en tres por la presencia de síntomas en sujetos que habían
sufrido episodios anteriores de pancreatitis y que tenían barro biliar sin
colelitiasis; la pancreatitis no recidivó en ningún caso después de la
colecistectomía. Hay que hacer hincapié en que el barro biliar puede aparecer
en relación con trastornos que originen hipomotilidad de la vesícula, como
intervenciones quirúrgicas, quemaduras, nutrición parenteral total, embarazo y
empleo de anticonceptivos orales, todos los cuales se acompañan de un riesgo
mayor de colelitiasis.
Hay otras
dos situaciones que se asocian con la formación de cálculos de colesterol o de
barro biliar. Son el embarazo y una dieta muy hipocalórica. Durante la
gestación se producen dos cambios fundamentales que contribuyen a crear un "estado
colelitógeno":
1) notable incremento de la saturación de
colesterol en el tercer trimestre y
2) contracción lenta de la vesícula en respuesta a
comidas ordinarias, con lo cual es menor el vaciamiento de dicho órgano. La
relación causal directa entre el embarazo y estas alteraciones queda refrendada
por varios estudios que demuestran la desaparición de éstas después del parto.
Durante el embarazo aparece barro biliar en 20 a 30% de las mujeres y
colelitiasis en 5 a 12%. Si bien el barro biliar es un dato frecuente durante
la gestación, suele ser asintomático y por lo general desaparece de forma
espontánea después del parto. Los cálculos biliares son menos frecuentes y
suelen ocasionar cólicos biliares; también pueden desaparecer después del parto,
al disolverse espontáneamente cuando la bilis vuelve a estar insaturada de
colesterol en el puerperio.
Alrededor de 10 a 20% de las personas que
experimentan una reducción rápida del peso corporal inducida por una dieta muy
hipocalórica sufren litiasis biliar. En un estudio realizado con 600 pacientes
que siguieron una dieta de 520 kcal/día durante 16 semanas, la administración
de ácido ursodesoxicólico (UDCA) en dosis de 600mg/día resultó muy eficaz para
prevenir la formación de cálculos biliares; sólo 3% de los que recibieron UDCA
presentaron cálculos, en contraste con 28% de los pacientes tratados con
placebo.
En resumen,
la colelitiasis de colesterol se produce como consecuencia de una serie de
trastornos:
1)
sobresaturación de la bilis por colesterol;
2) nucleación de colesterol monohidratado con
retención posterior de cristales y crecimiento del cálculo, y
3)
alteración de la función motora de la vesícula con retraso en su vaciamiento y
estasis biliar. En el cuadro se señalan otros factores importantes que
predisponen a la formación de cálculos de colesterol.
Cuadro 1. Factores que predisponen a la formación
de cálculos de colesterol y de pigmento Cálculos de colesterol.
Calculos de colesterol
|
Calculos de pigmento
|
1.
Factores demográficos/genéticos: Prevalencia
máxima en amerindios estadounidenses y chilenos y en hispanos chilenos; mayor
en personas del norte de Europa y Estados Unidos que en Asia; mínima en
Japón; predisposición familiar; aspectos hereditarios
|
Factores demográficos/genéticos: Asia, medio rural
|
2.
Obesidad: Fondo común y secreción normales
de ácidos biliares, pero mayor secreción de colesterol en la bilis
|
Hemólisis
crónica
|
3.
Pérdida ponderal: La movilización del
colesterol hístico hace que aumente la secreción de éste en la bilis, al tiempo
que disminuye la circulación enterohepática de ácidos biliares
|
Cirrosis alcohólica
|
4.
Hormonas femeninas
a.
Los estrógenos estimulan los receptores de
lipoproteínas hepáticos; incrementan la captación de colesterol de alimentos
y también aumentan la secreción de colesterol en la bilis
b.
Los estrógenos naturales y de otro tipo, así
como los anticonceptivos orales, hacen que disminuya la secreción de ácidos
biliares y también la conversión de colesterol en ésteres de colesterilo
|
Anemia
perniciosa
|
5.
Envejecimiento: Aumenta la secreción de
colesterol en la bilis; disminuye la magnitud del fondo común de ácidos biliares
y también la secreción de sales biliares
|
Fibrosis quística
|
6.
Hipomotilidad vesicular que origina estasis
y formación de barro biliar
a.
Nutrición parenteral prolongada
b.
Ayuno
c.
Embarazo
d.
Fármacos como octreótido
|
Infección
crónica de vías biliares, parasitosis
|
7.
Administración de clofibrato: Mayor
secreción de colesterol en la bilis
|
Envejecimiento
|
8.
Menor secreción de ácidos biliares
a.
Cirrosis biliar primaria
b.
Defecto genético del gen CYP7A1
|
Enfermedad
de íleon, extirpación o derivación de tal segmento
|
9.
Menor secreción de fosfolípidos: Defecto
genético del gen MDR3
|
|
10. Diversos
a.
Dieta hipercalórica e hiperlípida
b.
Lesión de médula espinal
|
Litiasis de colesterol.
El sexo femenino es un importante factor de riesgo
de litiasis biliar de colesterol, probablemente en relación con el papel
determinante de las hormonas femeninas: la prevalencia de litiasis biliar
aumenta notablemente en la mujer joven, en relación al varón de la misma edad,
a partir de la pubertad, mientras que esta diferencia tiende a atenuarse
progresivamente después de los 60 años. Además, en varios estudios realizados
en Europa, la multiparidad se correlaciona con la prevalencia de litiasis
biliar, aun corrigiendo otros factores. Siendo la composición de la bilis
idéntica en el hombre y en la mujer y no habiendo detectado cambios
significativos en la concentración de colesterol y ácidos biliares durante las distintas fases del
ciclo menstrual, la mayor prevalencia de litiasis biliar en la mujer podría
atribuirse al papel de las hormonas femeninas en la regulación de la motilidad
vesicular y a las diferencias existentes entre ambos sexos en cuanto a la
coexpresión de los receptores de estrógenos y progesterona en la pared
vesicular.
La edad
es, también, un factor de riesgo para ambos sexos, habiéndose observado
prevalencias de alrededor del 60 % después de los 80 años. En el estudio de
Barcelona únicamente el sexo y la edad tuvieron valor predictivo independiente
de colelitiasis en el total de la población estudiada; la obesidad y el número
de gestaciones lo fueron al tener en cuenta únicamente a las mujeres de más de
40 años y a aquellas en edad fértil, respectivamente.
Asimismo,
los familiares de primer grado de individuos litiásicos tienen una incidencia
de litiasis biliar 2 veces mayor que los controles. Por último, existen
importantes diferencias raciales: la litiasis biliar es poco frecuente en el
África negra, hasta el extremo de ser casi desconocida entre los Masai (África
oriental), mientras que afecta a más del 70 % de los indios Pima (sudoeste de
Estados Unidos) a partir de los 30 años. Estas diferencias parecen ser debidas
a las variaciones en la saturación biliar de colesterol (bilis insaturada en
los Masai y sobresaturada en los Pima) atribuibles a factores genéticos, ya que
la litiasis biliar es igualmente rara entre los americanos de raza negra y su
prevalencia en las poblaciones mestizas es intermedia en relación con las
observadas en las poblaciones de origen.
Numerosos
estudios han establecido la relación entre el embarazo y la litiasis biliar,
detectando un número significativamente más elevado de embarazos en las mujeres
con litiasis biliar que en aquellas sin esta enfermedad, una vez corregidos los
datos en función de la edad. El riesgo relativo de litiasis biliar es 4 veces
superior en las mujeres menores de 40 años con antecedentes de una o más
gestaciones que en las de la misma edad que no han estado embarazadas.
Un estudio
reciente que tuvo en cuenta los períodos de riesgo concluyó que el efecto de la
gestación sobre la litiasis biliar está presente sólo en el período de riesgo
de 5 años después del embarazo, más allá del cual desaparece la relación entre
ambos procesos.
Además de estos factores demográficos, algunas
situaciones patológicas aumentan el riesgo de padecer litiasis biliar de
colesterol: los tratamientos estrogénicos prolongados (anticonceptivos,
tratamientos sustitutivos), los fibratos, determinados vicios alimentarios,
como el aporte calórico excesivo, el consumo de azúcares refinados y la ausencia
de fibra en la dieta, la obesidad, la hipertrigliceridemia, las enfermedades y
resecciones ileales y el aumento de somatostatina circulante (somatostatinoma,
tratamiento de la acromegalia), todas ellas actúan presumiblemente sobre la
composición de la bilis y/o la motilidad vesicular. Por lo que respecta a los
anticonceptivos cabe destacar que, mientras que su relación con la litiasis
biliar parecía clara en los estudios iniciales, otros publicados una década más
tarde y con un seguimiento más prolongado concluyen que no existe un aumento
del riesgo de padecer esta enfermedad relacionado con la anticoncepción oral.
Este hecho podría explicarse por la distinta concentración de estrógenos en los
preparados utilizados. En efecto, en un estudio del Royal College of General
Practitioners, el riesgo de litiasis biliar fue más del doble cuando el
anticonceptivo usado contenía 100 o 150 mg de estrógeno que cuando contenía 50
mg.
Cálculos de colesterol
Los cálculos de colesterol puros generalmente son
blancos o amarillos, únicos, ovales, duros, y al corte tienen cristales en el
centro y apariencia radiada del centro a la periferia. Deben tener un contenido
mayor de 70% de colesterol para ser clasificados como puros. Se pueden asociar
a la presencia de pigmento en su centro, pero característicamente corresponde a
menos de 1/3 del diámetro del cálculo. Los cálculos de colesterol mixtos son
redondos o con facetas, amarillos, café claro, café oscuro o verdosos. Al corte
existen capas concéntricas y radiadas con una capa externa no definida.
Los cálculos de colesterol combinados son ovalados
o redondos, café claro café oscuro y en su apariencia al corte se pueden
definir dos capas: una central con estructura radiada del centro a la periferia
con presencia de cristales y una externa concéntrica definida de más de 1 mm de
espesor (Kim, 2003). Los cálculos de colesterol son más frecuentes en el grupo
de las denominadas “3 F”: mujeres en la cuarta década de la vida, multíparas y
obesas (>30 IMC). La asociación con obesidad otorga un riesgo relativo de
3,7 (IC95% 2,3 - 5,3) y las pérdidas súbitas de peso (>1,5 kg semanales) o
cíclicas (>9 kg) otorgan un riesgo relativo de 2 (IC95%) para el desarrollo
de este tipo de cálculos. Otros factores de riesgo incluyen el uso de anticonceptivos
orales y ciertas hiperlipemias. Su formación no se asocia a procesos
infecciosos y tampoco se asocia a estenosis o dilatación de la vía biliar.
Existen tres factores clave en la fisiopatología de los cálculos de colesterol.
Figura . Factores involucrados en la colelitiasis. Univ. Med. Bogotá (Colombia),
50 (1): 91-97, enero- marzo de 2009
Litogénesis
Durante años se ha separado, por comodidad, a la
formación de los cálculos biliares de colesterol en tres etapas:
1)
saturación de colesterol,
2) nucleación y
3)
crecimiento del cálculo.
Desde que
Admirand y Small comprobaron las bases fisicoquímicas de la formación de
cálculos biliares de colesterol, se ha aceptado en general la secreción
hepática de bilis saturada por colesterol como prerrequisito para la formación
de cálculos en las vías biliares. Sin embargo, observaciones recientes han
dirigido de nuevo la atención hacia este criterio, lo que sugiere que quizá el
aspecto crítico no es la concentración absoluta de colesterol en la bilis sino,
más bien, son las concentraciones relativas de especies bioquímicas diferentes
que contienen colesterol. Durante los últimos años se han sometido a
investigaciones considerables los factores encargados de la solubilización del
colesterol y, por último, su nucleación.
La solubilidad del colesterol en la bilis y la
posibilidad de su precipitación dependen, pues, de las concentraciones
relativas de los lípidos biliares, tal como representaron gráficamente Admirand
y Small en 1968 utilizando un sistema de coordenadas triangulares, mediante el
cual se representa la zona de insaturación o solubilidad del colesterol biliar
y la de saturación que engloba las denominadas bilis litogénicas (exceso de
colesterol y déficit de sales biliares y/o lecitina).
Figura . Diagrama de fases triangular que muestra
las distintas etapas de solubilidad del colesterol según la composición de la
bilis. En la zona I todo el colesterol está en fase micelar; en la zona II
coexisten micelas y cristales de colesterol, en la zona III hay micelas,
cristales líquidos y cristales de colesterol, y en la zona IV coexisten micelas
y cristales líquidos. La bilis cuya composición corresponde a las fases II, III
y IV son litogénicas.
La secreción de colesterol a la bilis por parte del
hígado depende del equilibrio entre los factores que aumentan el depósito de
colesterol hepático (oferta exógena a partir de las lipoproteínas y síntesis hepática de colesterol) y los destinados a metabolizarlo
(esterificación y síntesis de ácidos biliares).
Figura. Metabolismo hepático del colesterol. El
colesterol libre hepático proviene de dos fuentes, la captación de
lipoproteínas de la sangre y la síntesis hepática a partir del acetato, gracias
a la acción de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa
(HMG-CoA-reductasa). Su destino es triple: por una parte, es esterificado
gracias a la acción de la acetil-CoA-colesterol-aciltransferasa (ACAT) y
liberado a la circulación en forma de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL); por otra, es transformado en ácidos biliares por acción de la
7a-hidroxilasa y excretado de esta manera a la bilis y, por último, es
eliminado directamente en la bilis como colesterol libre. La cantidad de
colesterol libre en la bilis depende del equilibrio o desequilibrio entre estos
mecanismos de captación y síntesis por una parte y de esterificación y síntesis
de ácidos biliares por otra.
La mayoría
de los factores de riesgo de litiasis de colesterol conocidos actúan modificando
alguno de estos factores. Sin embargo, si bien todos los pacientes con litiasis
de colesterol tienen una bilis litogénica (sobresaturada), la precipitación de
los cristales de monohidrato de colesterol (nucleación) no se produce en todas
las bilis litogénicas. La sobresaturación es, pues, un factor necesario pero no
suficiente para la formación de cálculos de colesterol. Lo que diferencia la
bilis de los individuos con cálculos de colesterol es la rápida precipitación
de cristales de monohidrato de colesterol durante su incubación, mientras que
la de los individuos sin cálculos puede permanecer mucho tiempo sin que
aparezcan cristales, independientemente de que sea insaturada o sobresaturada
en colesterol. Por el momento, los factores que favorecen o inhiben la
nucleación no han sido bien caracterizados, aunque se postula que la fracción
proteica de la bilis contiene factores pronucleadores y que el moco producido
por la
pared vesicular podría
ser el principal
factor nucleador, mientras que
ciertas proteínas segregadas a la
bilis a partir del plasma, como las apoproteínas A, inhibirían la nucleación.
Saturación
Como se
observó, el colesterol es una molécula orgánica casi insoluble en un medio
acuoso como la bilis. Por tanto, su solubilización depende de algún otro
vehículo. Durante muchos años se consideró que el colesterol se conservaba en
solución al formarse "micelas mixtas" de ácidos biliares, lecitina y
colesterol.
Los ácidos biliares son compuestos anfipáticos que contienen tanto grupos polares hidrófilos (cadenas laterales de aminoácidos) como porciones no polares hidrófobas. Cuando la concentración de ácidos biliares llega a cierto nivel micelar crítico, se agregan las moléculas individuales de ácidos biliares en pequeños acúmulos con los extremos polares orientados hacia el exterior y las porciones hidrófobas dirigidas al interior. Conforme entran moléculas de lecitina en este agregado cilíndrico, la micela se hincha, lo que facilita la incorporación del colesterol. Las moléculas de colesterol se transportan por último dentro de la matriz de esta estructura. La concentración de Ácidos biliares y fosfolípidos en relación con el colesterol, por tanto, parece ser el factor crítico para que ocurran la solubilización y la saturación del colesterol. Este fenómeno se ha asociado en algunos estudios a dos factores principales: la gran concentración de la enzima limitante para la formación de colesterol en el hígado (hidroximetil glutaril-coenzima-A) y la poca concentración de la enzima limitante para la conversión de colesterol en ácidos biliares (7-alfa-hidroxilasa). Las vesículas de lípidos en la bilis están conformadas por colesterol y fosfolípidos, a una razón de 0,34-0,38 a 1. En la bilis litogénica, esta razón se altera (2 a 1) y conlleva a la formación de micelas multilaminares de mayor tamaño (Pontincasa, 1997). El proceso de sobresaturación depende de la litogenicidad de la bilis, pero es promovido en la vesícula por la gran concentración de sales biliares y colesterol biliar.
Los ácidos biliares son compuestos anfipáticos que contienen tanto grupos polares hidrófilos (cadenas laterales de aminoácidos) como porciones no polares hidrófobas. Cuando la concentración de ácidos biliares llega a cierto nivel micelar crítico, se agregan las moléculas individuales de ácidos biliares en pequeños acúmulos con los extremos polares orientados hacia el exterior y las porciones hidrófobas dirigidas al interior. Conforme entran moléculas de lecitina en este agregado cilíndrico, la micela se hincha, lo que facilita la incorporación del colesterol. Las moléculas de colesterol se transportan por último dentro de la matriz de esta estructura. La concentración de Ácidos biliares y fosfolípidos en relación con el colesterol, por tanto, parece ser el factor crítico para que ocurran la solubilización y la saturación del colesterol. Este fenómeno se ha asociado en algunos estudios a dos factores principales: la gran concentración de la enzima limitante para la formación de colesterol en el hígado (hidroximetil glutaril-coenzima-A) y la poca concentración de la enzima limitante para la conversión de colesterol en ácidos biliares (7-alfa-hidroxilasa). Las vesículas de lípidos en la bilis están conformadas por colesterol y fosfolípidos, a una razón de 0,34-0,38 a 1. En la bilis litogénica, esta razón se altera (2 a 1) y conlleva a la formación de micelas multilaminares de mayor tamaño (Pontincasa, 1997). El proceso de sobresaturación depende de la litogenicidad de la bilis, pero es promovido en la vesícula por la gran concentración de sales biliares y colesterol biliar.
Nucleación
El segundo factor de gran importancia es la
cristalización acelerada. Esta velocidad de cristalización está mediada por el
equilibrio entre los factores promotores e inhibidores de la misma. Los
factores promotores son las glucoproteínas de mucina producidas en la vesícula
y las glicoproteínas diferentes a la mucina de origen hepático. La
hipersecreción de mucina por parte de las glándulas de la vesícula usualmente
precede el primer paso en la cascada litogénica: la precipitación.
El resultado de la unión de este gel viscoso de
mucina con cristales de colesterol se denomina barro biliar (Pontincasa, 1997).
Otros factores diferentes a la mucina con actividad promotora in vitro son
aminopeptidasa N, fosfolipasa C, IgM, IgA, IgG, fibronectina, reactivos de fase
aguda y haptoglobina. Otro factor asociado a aumento de la velocidad de
formación de cristales es una mayor concentración de sales biliares
hidrofóbicas (deoxicólico >
quenodeoxicólico > cólico > taurocólico > ursodeoxicólico). Los factores inhibidores de la cristalización
descritos hasta el momento son la apolipoproteína A-1 y la apolipoproteína A-2
(Pontincasa, 1997, Thistle, 1998, Mittal, 2002). La precipitación de los
cristales ocurre cuando la concentración excede el límite de solubilidad
micelar.
El tercer factor es la alteración en la motilidad de la vesícula biliar y el tránsito intestinal lentificado. Los estudios
de la motilidad vesicular preprandial en casos de colelitiasis han demostrado
que algunos pacientes tienen un vaciamiento alterado de la vesícula biliar (Van
Erpecum, 1999). Además, se identificó una disminución del vaciamiento que
ocurre fisiológicamente entre las fases II y III del complejo mayor migratorio,
periodo en el cual se evacúa alrededor del 25% del contenido de la bilis
(Corazziari, 1999).
Esta prolongación de la presencia de bilis
litogénica dentro de la vesícula hipotéticamente impondría una carga mayor
sobre la cascada litogénica, ya que es en los periodos de ayuno cuando existe
una mayor concentración de la bilis y, por lo tanto, una mayor saturación de
ésta con el colesterol.
Existe el dilema de si esta alteración es causa o
efecto de la colelitiasis, ya que en modelos animales con colelitiasis y
alteraciones en el vaciamiento de la vesícula se ha observado infiltración del
sarcolema de las células musculares de la vesícula por colesterol, lo cual
altera su contractilidad y relajación (Van Erpecum, 1998].
Papel de la vesícula biliar. La vesícula biliar realiza tres funciones principales: a) absorbe
gran cantidad de agua, con lo que se concentran los componentes de la bilis
hepática; b) segrega moco viscoso que altera la fluidez de la bilis, y c)
se contrae tras estímulos hormonales asegurando el vaciamiento adecuado.
Estas tres funciones pueden tener un papel importante en la génesis de los
cálculos de colesterol. La concentración de los lípidos biliares puede
favorecer la fusión de las vesículas en liposomas y su nucleación en cristales
de colesterol en caso de que la bilis esté sobresaturada. La hipersecreción de
mucina puede conducir a la formación de un gel mucoproteico que se adhiere a la
pared vesicular, donde quedan retenidas las micelas y vesículas, dificultándose
su expulsión y favoreciéndose su agregación. Finalmente, la hipomotilidad de la
vesícula puede agravar los dos fenómenos precedentes al prolongar el tiempo de
permanencia de la bilis en la vesícula; por otra parte, la estasis biliar
favorece la desconjugación de la bilirrubina, que puede precipitar como
bilirrubinato de calcio, constituyendo el centro de un futuro cálculo de
colesterol o dando lugar a aposiciones concéntricas de anillos pigmentarios en
cálculos ya formados.
Tanto la
síntesis de moco como la hipomotilidad vesicular parecen mediadas por la
presencia de prostaglandinas en la bilis, dependiente, a su vez, de la
liberación de ácido araquidónico procedente de las lecitinas. Por este
mecanismo el ácido acetilsalicílico prevendría la formación de cálculos en el
animal de experimentación.
Crecimiento de los cálculos de colesterol.
Los factores necesarios para la litogénesis y
distintos de la sobresaturación
(nucleación, secreción de
moco, hipomotilidad) no son
específicos y pueden determinar la precipitación de
materiales biliares distintos del colesterol. Por ello, los cálculos de
colesterol son con
frecuencia mixtos, es
decir, en los
que el colesterol
se acompaña de
otros componentes biliares (sales amorfas de bilirrubinato cálcico,
sales cristalinas de carbonato cálcico y de fosfato cálcico,
mucopolisacáridos), que coadyuvan
a su crecimiento
en forma de
aposiciones concéntricas. Incluso los cálculos aparentemente puros de
colesterol tienen con frecuencia un núcleo central formado por bilirrubinato
cálcico.
Cálculos de pigmento
Los
cálculos de pigmento negro están compuestos de bilirrubinato cálcico puro o
complejo similares a polímeros con calcio y glucoproteínas de mucina. Son más
frecuentes en individuos que tienen estados hemolíticos crónicos (con aumento
de la bilirrubina conjugada en la bilis), cirrosis hepática, síndrome de
Gilbert y fibrosis quística. Los cálculos vesiculares en individuos con
enfermedades o extirpación del íleon o derivaciones de tal segmento por lo
común son también de pigmento negro. La recirculación enterohepática de
bilirrubina contribuye a su patogenia. Los cálculos pardos están compuestos de
sales de calcio con bilirrubina no conjugada y diversas cantidades de
colesterol y proteínas. Son producto de la presencia de mayores cantidades de
bilirrubina no conjugada insoluble en la bilis, que se precipita para formar
cálculos. La desconjugación del monoglucurónido o el diglucurónido de
bilirrubina, ambos compuestos solubles, pueden estar mediada por la
glucuronidasa beta endógena, pero también puede deberse a hidrólisis alcalina
espontánea. A veces, la enzima también se genera cuando la bilis está infectada
crónicamente por bacterias. La formación de cálculos biliares pigmentarios es
especialmente llamativa en personas de origen asiático y con frecuencia se
asocia a infecciones del árbol biliar.
Los
cálculos pigmentarios se forman por la precipitación de bilirrubina libre, que
es insoluble en agua. Aunque la mayor parte de la bilirrubina que el hígado
segrega a la bilis es conjugada, existe una pequeña fracción de bilirrubina
libre que puede aumentar en condiciones patológicas, las cuales constituyen los
factores de riesgo de la litiasis pigmentaria:
1.
Enfermedades
hemolíticas en las que un aumento de la producción de bilirrubina satura las
posibilidades de conjugación y determina, por lo tanto, un aumento de la
excreción hepática de la bilirrubina libre. La frecuencia de litiasis
pigmentaria varía según las series: es del 40-70 % en la anemia de
Minkowski-Chauffard, del 7-60 % en la drepanocitosis y del 13-25 % en la
talasemia mayor.
2.
Infección de
las vías biliares que, a través de la secreción de glucuronidasa por parte del
germen causal, determina la desconjugación de la bilirrubina. Este mecanismo
explica la frecuencia de litiasis pigmentaria en países orientales donde las
infecciones parasitarias (Ascaris lumbricoides, Clonorchis sinensis) y
bacterianas de las vías biliares son muy frecuentes, así como la aposición de
capas pigmentarias en cálculos de colesterol causantes de estasis e infección
de la vía biliar.
3.
Enfermedades
crónicas del hígado; entre los cirróticos la prevalencia de litiasis
pigmentaria vesicular es mayor que en poblaciones control, cifrándose en el
20-30 %.
El mecanismo no está aclarado, aunque se ha
sugerido un déficit de factores solubilizadores de la bilirrubina libre. Se
diferencian dos tipos de cálculos pigmentarios por su aspecto macroscópico, por
su epidemiología y por su composición.
Los
cálculos pigmentarios negros
son pequeños, de
forma irregular, formados
en la vesícula
y compuestos de bilirrubinato cálcico, polímeros de bilirrubina,
carbonato cálcico y fosfato cálcico. Suelen hallarse en las hepatopatías
crónicas, en las
enfermedades hemolíticas y,
en algunos casos, especialmente en personas de mayor edad,
sin factor de riesgo reconocible. Los cálculos pigmentarios ocres están
formados por capas alternantes de bilirrubinato cálcico y sales cálcicas de
ácidos grasos. Pueden formarse en la vesícula y en los conductos biliares,
siendo su factor de riesgo fundamental la estasis y la infección biliar.
Cálculos pigmentarios pardos
El cálculo
café, también denominado de bilirrubina, terroso o lodoso, son terrosos,
friables, pequeños, mamelonados y varían de tonos de verdes a café. Contienen
bilirrubinato cálcico amorfo, sales cálcicas de ácidos grasos y un 10-30% de
colesterol. Suelen ser múltiples, redondeados, de color pardo y consistencia
blanda. Pueden formarse en la vesícula o en los conductos biliares. Se componen
en 40% a 60% de bilirrubinato de calcio y, en menos de 30%, por colesterol. Los
diferentes tonos de café reflejan la dilución del bilirrubinato de calcio por
el colesterol y los ácidos grasos. Su apariencia al corte es concéntrica y
característicamente no presentan estructuras radiadas ni cristalinas. Si se
presentan en países occidentales, comúnmente son de localización extrahepática,
pero, en los países orientales, su localización intrahepática es común, al
punto de llegar a conocerse en occidente como la “colangiohepatitis oriental”
(Ponticasa, 1997).
Se asocian
principalmente a estasis biliar e infección. La estasis biliar puede conllevar
a un crecimiento bacteriano exagerado y posterior degradación de la bilis por
las bacterias; los factores que predisponen a la estasis biliar son la ectasia
en los conductos con estenosis y la estenosis papilar. La dirección más
horizontal del conducto hepático izquierdo, conlleva a un menor flujo de bilis
y predispone a la estasis; esto puede explicar la mayor prevalencia de cálculos
café a este nivel. Los divertículos duodenales contiguos al esfínter de Oddi se
asocian comúnmente con este tipo de cálculos, dada la gran concentración
bacteriana que puede causar reflujo bacteriano a través del esfínter, cuya
funcionalidad está alterada por los mismos divertículos.
Los factores bacterianos involucrados en la
fisiopatología de estos cálculos son muy variados. La presencia de la beta
glucoronidasa, al parecer, juega un papel muy importante. Esta enzima está
presente en Escherichia coli, Bacteroides y Clostridium spp. Esta
enzima desconjuga al diglucorónido de bilirrubina; la
bilirrubina libre resultante
se une con
el calcio y
forma un precipitado
insoluble denominado bilirrubinato de calcio. Otras enzimas bacterianas
desconjugan y dehidroxilan los ácidos biliares; esto conlleva a una disminución
de los agentes que hacen soluble el colesterol.
La infestación parasitaria también juega un papel
importante; los principales parásitos implicados son Clinorchus sinensis,
Opistochus vivarini y Ascaris sp.
La asociación de
todos estos factores conlleva a la formación de una bilis
sobresaturada lo que, en un entorno de
estasis e infección, lleva a la secuencia de nucleación y crecimiento (Thistle,
1998).
Cálculos pigmentarios negros
Contienen cristales de bilirrubinato cálcico,
fosfato y carbonato cálcicos en una matriz glucoproteica con pequeñas
cantidades (<10% de colesterol). Son cálculos múltiples, pequeños, de color
negro, consistencia dura y superficie irregular. El 50% de ellos son radiopacos.
La solubilidad de las sales cálcicas de bilirrubina es muy baja y se consigue
parcialmente gracias a las micelas de sales biliares. Un aumento de las
concentraciones de bilirrubina no conjugada o una disminución de las micelas
contribuyen a la sobresaturación biliar de bilirrubina no conjugada. Las sales
de calcio y la mucina actúan como factores patogénicos adicionales ya que
forman el "nido" a partir del cual se inicia el crecimiento del
cálculo. No se asocian con infección ni estasis; su principal asociación es con
las alteraciones hemolíticas, como la esferocitosis hereditaria y la anemia de
células falciformes. También, se ha visto una asociación con la cirrosis, el
antecedente de resección de íleo y el uso de nutrición parenteral por largos
periodos. Son más comunes los de origen
vesicular, aunque representan el 15% de los cálculos intrahepáticos.
Conclusión
Las
características morfológicas externas y la apariencia al corte de los cálculos
nos brindan una información primordial acerca de su etiología. Además, el
conocimiento y entendimiento de la fisiopatología generan las herramientas
necesarias para enfocar de manera más precisa el tratamiento que, en muchos
casos, va más allá de la colecistectomía. Esta información es clave, ya que
puede alterar nuestro algoritmo de manejo y seguimiento de estos pacientes.
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